在这部戏剧中，ICA杀手组遭遇灾难，一个更强大的杀手组试图摧毁ICA，ICA成员被谋杀。“代码47”在正常任务期间与ICA失去联系，因此决定前往美国调查真相。在前三个使风景的“代码47”这一次成为杀手之间的猎物竞争。
独立的中情局杀手集团雇佣，经常执行各种不同的暗杀任务难度，“杀手”系列在前三名中约有“47号特工”经历过各种暗杀，他有一种感觉，他将成为下一个目标，所以他决定离开。
到美国去查明事情的真相。”《杀手4》无疑是该系列的一个转折点，前三部电影在伊坎的剧组中有一场灾难，而《杀手4》的情节则延伸到了杀手之间的竞争。
只有一个任务是在法国巴黎，47号特工在巴黎歌剧院排练时必须达到性能目标才能使用G。联合国可以直接杀死目标，或者让吊灯落在击球手身上。每次任务都会有一些暗杀目标，这些目标不再是杀死目标，而是更具侵略性的杀人犯，谁应该先被暗杀？如何暗杀？这取决于玩家。
因为它已经成为其他杀人犯的目标，而其他杀手可以识别47“代码”，所以“代码47”随时都可以E生命危险，但玩家不必担心突然用完杀手，明目张胆会杀了你，因为对方也是杀手，虽然知道目标是杀手，他也想暗杀，这是职业杀手的本能。
在任务开始之前，玩家可以用任务所得的钱购买新的武器或升级它们，甚至购买关于目标的更详细的信息，使暗杀变得更容易和更。
在军火库中，不仅要有“47号特工”等常用武器，如银手枪、W2000狙击步枪等钢丝绳，还要有一些轻武器、远程武器和普通道具、毒药、闪光弹和定时炸弹等，玩家必须花的钱。
想要获得这些武器，包括当改装后的W2000狙击步枪有10多种选择时，例如增加夜视镜、提高射击距离和精度、穿装甲子弹或改装自动步枪子弹盒。阿森纳LSO的出现意味着游戏的自由度得到了扩展，允许玩家为每个任务选择正确的武器，而不是像以前那样使用固定武器。
