其实相比RE和RE3大量局促黑暗的环境，RE4只要没有敌人，没有毒牛“开花”，视觉效果并没有那么恐怖——虽然“普拉卡”寄生虫 角色死后可以在其中看到。 令人毛骨悚然，但从表面上看，他们仍然处于一种疯狂的邪教徒状态。 换句话说，恐惧程度实际上大大降低了。
只是……比起大多数行动迟缓的丧尸，这群村民无论是单手还是协同作战，都要强大的多。
RE4拥有非常丰富多样的敌人类型，会不断给玩家的进程带来新的挑战。 起初，我们遇到的只是“普通”村民，他们使用的是 Geralt 的专用工具，例如干草叉、伐木斧、锄头和火把。 但是慢慢的敌人开始不讲武功了，比如还是戴盾牌、盔甲和头盔，或者用电棍（挡住会僵硬）
这就需要玩家多考虑攻防两端了：比如对于头盔的敌人，可以拍膝盖造成失衡，对于盾牌的敌人，需要打头部或者脚部，对于盔甲的敌人，则需要打 差距恰到好处。
除了有人型怪物，游戏中还包括了飞虫、寄生虫、疯狗等怪物，除了疯狗速度快比较难对付，其余的威胁便不是很大，飞虫因为有几率掉紫宝石，更是刷钱点。真正有很大威胁的是爆虫村民和很烦的祭祀，以及游戏中遇到的的众多精英怪：牛头人、巨人、重生怪兽等等。
这些敌人初次见面就威胁性，需要玩家掌握的规则。 比如链锯和牛头人可以被霰弹枪惩罚跪杀轻松击杀，巨人头顶暴露虫体，然后和普通的爆虫村民一样用散光弹打出巨额伤害，爪子需要用 一把匕首绕在背后，重生的怪物需要穿透武器杀死寄生虫等等。
*值得一提的是，在次巨人boss战前，如果你帮助困在村长屋外的狼，它会回来帮你吸引火力，可以大大降低游戏难度。
不过重制版的BOSS战在表现效果和流程设计上都达到了一个新的高度：每个村庄、城堡、孤岛都有一个强大的BOSS（村长、拉蒙、少校）一直参与到剧情过程中 . 在给玩家们巨大的压力后，通过艰难的死斗，多关卡击杀BOSS，不失为一种享受。
